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Tratamento da Infertilidade Masculina

“On Label and off-label drugs used in the treatment of male infertility”
Chehab M, Madala A, Trussell J. C. Fertility and Sterility, march 2015, vol.103 (3): 595-604.

Artigo comentado por: Drs. Renato, Jucimar e Luis Felipe

Drs. Renato, Jucimar e Luis Felipe



A infertilidade afeta 6,1 milhões de casais americanos, representando 10% dos adultos em idade reprodutiva e 15% de todos os casais que querem ter filhos. Na metade das vezes, a infertilidade é resultado de alterações na análise do sêmen ou de outros fatores masculinos, com 40 a 50% desses homens inférteis diagnosticados como causa idiopática.

Enquanto o papel da terapia hormonal em homens está bem definido, a literatura permanece controversa em relação a outros tratamentos de uso off label, como o citrato de clomifeno, anastrazol/letrozol, androgênios endógenos e pentoxifilina.

Medicamentos aprovados pelo FDA:

Gonadotrofinas

Esta classe de medicamentos é a única aprovada pelo FDA para manejo da infertilidade masculina e inclui: GNRH, LH, FSH e HCG. Estas medicações são usadas nos casos de hipogonadismo hipogonadotrófico (HH) onde existe uma diminuição da função das células de Sertoli e/ou Leydig por alteração hipotalâmica ou hipofisária e com isso resultando na diminuição da produção de testosterona e da espermatogênese.

A terapia com pulsos de GnRH utiliza bomba infusora que fornece 25 a 600 ng/ kg do hormônio a cada 2 horas e uma resposta adequada é esperada em 1 a 3 anos. Seu sucesso é maior em pacientes sem história de criptorquidismo e com valores de inibina B maiores que 60 g/ml.

O desenvolvimento de hipogonadismo hipogonadotrófico antes ou depois da puberdade poderia definir o regime inicial de reposição hormonal. Se o HH ocorreu após a puberdade, as células de Sertoli já foram estimuladas pelo FSH e o tratamento poderia ser feito inicialmente apenas com gonadotrofina coriônica (HCG), que tem ação análoga ao LH. Por outro lado, o HH pré-puberal necessitaria, pelo menos inicialmente, de LH e FSH. Se o tempo de aparecimento é incerto, um volume testicular de menos que 4 ml ajudaria a identificar que o paciente provavelmente tem um caso de HH pré-puberal.

O HCG é normalmente usado, pois a forma recombinante do LH tem meia vida curta (10 horas), o que limita seu uso. O HCG é feito de forma intramuscular ou subcutânea três vezes na semana com a dose inicial de 1000 UI e se a dosagem alvo de testosterona não for atingida a dose é aumentada em 50%. Além disso, se valores normais no espermograma não forem atingidos com 18 meses de uso, é considerado o uso de FSH.

Existem diversas formulações de FSH, como aquelas extraídas da urina ou formas recombinantes. Para reposição de FSH na forma recombinante humana deve-se iniciar com dose de 150 UI em dias alternados por 6 meses, aumentar 75 UI se o paciente permanecer azoospérmico e considerar um novo aumentto de 75 UI com 12 meses de tratamento.

A gonadotrofina menopáusica humana (HMG) consiste de extratos purificados de FSH e LH. Nesse tipo de preparação deve-se iniciar com 75 UI três vezes na semana e aumentar para 150 UI, se com seis meses a concentração de espermatozoides não for adequada. Uma vez a espermatogênese presente, pode-se considerar descontinuar o HMG, devido ao seu alto custo, mantendo-se apenas o HCG.

Medicamentos Off Label

Citrato de Clomifeno

O citratato de clomifeno é um modulador seletivo do receptor de estrogênio. A nível hipofisário/hipotalâmico tem ação de inibir o feedback estrogênico e consequentemente aumentar a secreção de LH e FSH, que por sua vez aumentariam a produção de testosterona e espermatogênese testicular.

Estudos mostram-se conflitantes em relação ao seu uso na infertilidade masculina, com alguns demonstrando uma melhora no espermograma e outros em que seu uso não seria melhor que o placebo, principalmente quando observados o número de gestações.

A dose de clomifeno em homens não está bem estabelecida, variando de 12,5 a 400 mg e regimes de tomada podendo ser diária, em dias alternadas ou em “ciclos”. Atualmente os esquemas tem tido uma tendência de iniciar com 25 a 50 mg em dias alternados, com a possibilidade de aumento para uso diário

O efeito do clomifeno na melhoria da testosterona e do sêmen não é imediato. Além disso, nem todos os pacientes responderão bem a medicação, como por exemplo, aqueles que já possuam níveis basais de FSH elevados ou os que não aumentem esse hormônio com o uso da medicação.

Anastrozol e Letrozol

Anastrozol e Letrozol são medicações que pertencem a classe dos inibidores de aromatase(IA), sendo classificados como esteroidais e não-esteroidais. O Letrozol e anastrozol são inibidores não-esteroidais provocando uma inibição enzimática reversível. No sexo feminino a supressão chega a 100 % enquanto que no sexo masculino devido aos altos níveis de testosterona o efeito não é tão expressivo. O letrozol é mais potente que o anastrozol porém ambos são usados off label para o tratamento de oligospermia e azoospermia

No homem a maior parte do estrôgenio presente é por aromatização que converte a Testosterona em estradiol (E2) e a androstenediona em estrona. O E2 desempenha um papel fundamental no eixo hipotálamo-hipofisário na inibição da produção e liberação de FSH. Esta inibição do feedback negativo do E2 resulta em pulsos de GnRH mais potentes que estimulam a hipófise a produzir mais FSH estimulando as células de Sertoli e promovemdo positivamente a espermatogênese. Portanto elevam o os níveis de testosterona sem o aumento dos níveis de estrogênios como ocorre com o citrato de clomifeno (CC). Pavlovich et al. identificaram uma alteração endocrinológica específica no homem com infertilidade severa e prejuízo da espermatogênese causado por um relativo excesso da razão estrogênio/ testosterona. Alguns especialistas sugerem o tratamento quando a relação é menor que 10:1, elevando os níveis de testosterona e com melhora dos parâmetros do sêmen. As dosagens mais usadas incluem Anastrozol 1 mg e Letrozol 2,5 a 5 mg diariamente com aumento das concentrações de espermatozoides em 3 vezes e testosterona em 2 vezes.

Androgênios

Os androgênios são essenciais para o desenvolvimento dos órgãos sexuais masculinos e para a subsequente puberdade, função sexual e fertilidade. Os receptores de androgênios (RA) são encontrados em todos os órgãos masculinos sendo estimulados pela testosterona e a di-hidrotestosterona (DHT). Altos níveis de testosterona intratesticular são necessários para a espermatogênese promovendo a expressão dos RAs. Infelizmente a reposição exógena de testosterona também inibe a produção hipofisária de LH/FSH e produz infertilidade. Portanto o uso exógeno de androgênios é uma causa conhecida de infertilidade e sua interrupção não promove o retorno da espermatogênese em todos os casos. Pacientes em uso de drogas com ação mais curta, maior concentração basal de espermatozoides, supressão mais rápida da espermatogênese e menores níveis basais de LH tem maior probabilidade da recuperação.

Interromper a reposição de testosterona é a primeira medida para os homens que desejam fertilidade. Cinquenta por cento dos pacientes normalizarão os níveis de testosterona em 6 meses e aproximadamente todos irão apresentar normalização entre 15 e 18 meses. Se os níveis de testosterona não responderem adequadamente podem ser usados hCG, CC ou IA. Ao iniciar a reposição com hCG a dose pode variar entre 500 a 10.000 3 vezes por semana com o objetivo de alcançar uma testosterona entre 400-800 ng/ml. Com a normalização dos níveis de testosterona uma concentração de espermatozoides acima de 15 M/mL. Caso não haja uma elevação acima de 5 a 7 M/mL em 6 a 12 meses considere a adição de hMG ou outro produto do FSH ao plano de tratamento. Finalmente nos pacientes que não suportarem a suspensão da testosterona considere o uso concomitante de hCG em baixas doses.

Pentoxifilina

A pentoxifilina é um inibidor da fosfodiesterase aumentando os níveis de AMP cíclico e melhorando as reações do acrossomo e motilidade espermática. Promove ainda melhora da microcirculação e propriedades antioxidantes principalmente in vitro. A dose recomendada é 400-600 mg 3 vezes ao dia por 3 a 6 meses. Entretanto na prática o uso da pentoxifilina não se mostrou bem-sucedido e não existem estudos que suportem o seu uso no tratamento da infertilidade masculina.

Conclusão

O tratamento da infertilidade masculina idiopática ainda é frustrante com opções limitadas. Entre estas estão os tratamentos empíricos com resultados conflitantes. Estudos futuros são necessários para separarmos os melhores tratamentos e para o sucesso na concepção e gestação.

Disforia de Gênero

NOTÍCIAS DO AMBULATÓRIO DE DISFORIA DE GÊNERO

O ambulatório de Disforia de Gênero do IEDE foi criado em 1999 por iniciativa do Dr. Ricardo Meirelles e Dra. Amanda Athayde, que já vislumbravam um novo segmento de interesse para estudo na Endocrinologia. Seguiu-se sob os cuidados da Dra. Jane Lilian Silveira e após a publicação da Portaria Nº 2803 de 19/11/2013 do Ministério da Saúde, que estende o atendimento a travestis e com vagas reguladas pelo SISREG, houve um grande aumento na demanda e o ambulatório hoje tem cerca de 260 pacientes em acompanhamento, entre transexuais masculinos e femininos. Atualmente compõem-se esse ambulatório da seguinte equipe multiprofissional: endocrinologistas, Dra. Karen de Marca e Dra. Teresa Costanza, psicóloga Clarice Cabral, psiquiatria Dra. Luisa Novo, Serviço Social Patricia Moquedace, com apoio da Fonoaudióloga Juliana Sodré, do Clínico geral (Dr. Jorge Farah, ginecologista Dra. Sandra Oliveira, sob a coordenação de Dra. Karen de Marca e supervisão da Chefia do Serviço, Dra Vera Leal.

A equipe multiprofissional, além do atendimento clínico, se reúne periodicamente, para tratar de assuntos diversos, como demandas judiciais, sociais, discussão de casos, emissão de laudos. Semestralmente, é programada uma reunião no Auditório Dona Anna (fotos), onde os pacientes têm oportunidade de tirar dúvidas quanto ao processo transexualizador, propor sugestões, trocar experiências. Nessas reuniões contamos sempre que possível, com a presença de um convidado, especialista no tema proposto para a reunião, com a participação ativa dos presentes.

O IEDE, atualmente, encontra-se em fase final de cadastramento junto ao Ministério da Saúde para o atendimento na Modalidade Ambulatorial à população de transexuais e travestis. No entanto a direção do IEDE tem como objetivo, estruturar o hospital para que possa ser também credenciado em Modalidade Hospitalar, e assim, atender a grande demanda reprimida para cirurgia de transgenitalização.


Equipe multidisciplinar do ambulatório de obesidade infanto-juvenil



Equipe : Patrícia, Karen, Teresa e Clarice


Dra. Amanda Athayde em reunião de equipe multiprofissional.

Primeira sessão clínica do ambulatório de disforia com Dras. Teresa, Karen, C2 Stephanie, R1 Samara e Dra. Luisa (psiquiatria)





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