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Abordagem das hipertrigliceridemias


Dra Cynthia Valério

Endocrinologista do IEDE,
médica pesquisadora do
Serviço de Metabologia
e colaboradora
dos ambulatórios
de Lipodistrofias e
Dislipidemia




A abordagem de um paciente com hipertrigliceridemia é um desafio comum na pratica clinica diária e, não raramente, desperta dúvidas entre clínicos e endocrinologistas.

Nos últimos anos diversos consensos e diretrizes foram publicados, muitas vezes as orientações de cada sociedade divergem quanto aos valores a serem utilizados na classificação da hipertrigliceridemia como moderada ou grave. O ultimo consenso da Endocrine Society, de setembro de 2012, sugere a abordagem por etapas, sumarizada a seguir.

1. Inicialmente, deve-se definir a gravidade da hipertrigliceridemia. Já nesta etapa as diretrizes são discordantes, mas conforme o consenso da Endocrine Society de 2012, define-se hipertrigliceridemia leve até é 200 mg/dl, moderada até 1000 mg/dl, grave de 1000 a 2000 mg/dl e muito grave acima de 2000 mg/dl (tabela 1). O grande ponto aqui é a forma de abordagem de cada um dos tipos, nas formas leves a moderadas a meta do tratamento é prevenção de eventos cardiovasculares, nas formas graves e muito graves a grande preocupação é a exacerbação para valores acima de 2000 mg/dl e o risco de precipitação de casos de pancreatite.

2. Uma vez definida a gravidade, buscondutas nos serviços como eu faço? ca-se o diagnóstico etiológico. As causas primárias ou genéticas de hipertrigliceridemia devem ser afastadas, considerando- se sempre a forma de apresentação do quadro, a presença de características clinicas relevantes ao exame físico, a história pregressa e familiar do individuo, a presença de doença aterosclerótica subjacente. Ressalta-se aqui que, as formas mais graves de apresentação (níveis acima de 2000 mg/dl) em geral correspondem a formas primárias complicadas por algum quadro subjacente/causa secundária. Em nossa população, as causas secundárias mais comuns e que não devem ser esquecidas incluem: diabetes tipo 2, etilismo, hipotireoidismo, uso de anticoncepcionais orais, esteróides anabolizantes e drogas que possam precipitar a hipertrigliceridemia como diuréticos tiazídicos, beta bloqueadores, terapia antiretroviral para pacientes infectados por HIV (tabela 2)

3. A terceira e mais importante etapa é de instituição do tratamento. Após a exclusão de causas secundárias e suspensão de medicações causadoras de hipertrigliceridemia, modificação de estilo de vida e a instituição de tratamento medicamentoso deve ser considerado para pacientes com hipertrigliceridemia e risco de DAC prematura. A hipertrigliceridemia grave ou muito grave (acima de 1000 mg/dl) requer tratamento de primeira linha com fibratos para redução do risco de pancreatite. Os indivíduos com hipertrigliceridemia moderada deve ser avaliados individualmente e estratificados quanto ao risco de doença aterosclerótica (figura 1).

4. Pela dificuldade em monitorar os níveis de LDL pela fórmula de Friedwald, em pacientes com hipertrigliceridemia moderada- cuja preocupação é o prevenção de eventos cardiovasculares- a meta é de controle dos níveis de colesterol Não- HDL. Uma vez estratificados, tais indivíduos devem iniciar o tipo e a dose de estatina mais apropriada. Ressalta- se aqui que as estatinas não estão indicadas para tratamento de indivíduos com hipertrigliceridemia grave ou muito grave. Entretanto, são indicadas para pacientes quando o objetivo é a redução de risco cardiovascular.

5. Drogas adicionais como ácidos graxos ômega 3 podem ser utilizadas, apesar da falta de evidências robustas de estudos de desfecho cardiovascular. As doses preconizadas são de 3 a 5 g de EPA e DHA, o que muitas vezes limita a adesão e aumento o risco de efeitos colaterais para os pacientes.

6. Em populações específicas como crianças e adolescentes, a recomendação de modificação de estilo de vida consiste na terapêutica principal de abordagem de hipertrigliceridemia. Orientação dietética e o controle de fatores de risco como sobrepeso, obesidade, hipertensão, sedentarismo e estresse são essenciais. Na falência dessa abordagem, as medicações iniciais a serem utilizadas são Omega-3 ou triglicerídeos de cadeia média. Se níveis aumentados de LDL ou colesterol não-HDL forem observados, associação com estatina deve ser considerada. Apenas quando não se alcançam níveis adequados de triglicerídeos (por exemplo, acima de 900 mg/dl) com estas terapêuticas o uso de fibratos deve ser considerado.

Tabela 1: Valores de referência para diagnóstico de hipertrigliceridemia da Endocrine Society 2010 (Exames coletados em jejum). Clique aqui para abrir.

Tabela 2:Causas de hipertrigliceridemia. Clique aqui para abrir.

Figura 1: Algoritmo diagnóstico e de tratamento de hipertrigliceridemia moderada. Clique aqui para abrir.

Referências Bibliográficas:
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10. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus conference



Abordagem das hipertrigliceridemias


Dra Márcia Helena Costa e
Dra Denise Medeiros do Nascimento

Médicas do Serviço
de Metabologia





Caso clínico:
CRSB, feminina, 26 anos, com diagnóstico de dermatomiosite infanto-juvenil aos 04 anos de idade quando apresentou fraqueza muscular proximal e aparecimento de nódulos subcutâneos em extremidades e tronco (paniculite). A partir dos 7 anos de idade, observou diminuição do tecido adiposo subcutâneo, inicialmente na região dos nódulos, e posteriormente acometendo os membros, tronco e face. Na idade adulta foi iniciado tratamento com metotrexate para controle da dermatomiosite, entretanto a paciente evoluiu com hepatotoxicidade durante o tratamento, sendo prescrita azatioprina e corticotecondutas nos serviços como eu faço? rapia oral. A avaliação laboratorial e a ultrassonografia abdominal demonstraram esteatohepatite não alcoólica e dislipidemia, quando então a paciente foi encaminhada ao endocrinologista para acompanhamento.

Em sua primeira avaliação endocrinológica, a paciente apresentava lipoatrofia generalizada, nódulos subcutâneos calcificados e baixo índice de massa corporal - IMC de 14,8 kg/m2. Na avaliação laboratorial, observou-se diagnóstico de DM2 com HbA1c = 7.4%; curva glico -insulínica com valores basais de glicemia= 105 mg/dL, de insulina=38,6 UI/ mL, peptideo C=5,3ng/mLe 2h após 75g de glicose anidra com glicemia=204 mg/ dL, insulina = 78,7UI/mL e peptideo C=10,5ng/mL; dislipidemia mista - colesterol total=238 mg/dL, HDL=38mg/ dL, LDL = 112mg/dL e TGC=485mg/ dL e perfil hepático alterado- TGO=45 U/L, TGP=79 U/L. A paciente apresentava ainda, baixos níveis de leptina (2,0 ng/ml) e aumento dos marcadores inflamatórios (PCR, fibrinogênio, ferritina).

A análise da composição corporal por densitometria confirmou a escassez de gordura subcutânea periférica e a ressonância magnética de abdome com espectroscopia pela técnica de Dixon para quantificação da gordura hepática e pancreática demonstrou esteatohepatite com 26,6 +/- 1,3% de gordura hepática e 7,9 +/- 1,8% de gordura pancreática. Na ocasião foi iniciado fenofibrato 250mg/dia e pioglitazona 15 mg/dia, que foi suspensa após 2 meses por aumento de volume abdominal e edema de membros inferiores, sugerindo retenção hídrica, optando-se pelo uso de gliclazida MR 30 mg/dia.

A paciente persistiu com controle glicêmico insatisfatório (HbA1c = 7,4%), apesar da descontinuação da azatioprina e redução progressiva da dose de prednisona para 5 mg /dia. Vildagliptina 50 mg 2x/dia foi introduzida com gradual redução da HbA1c (6,8%) e melhora marcante do perfil lipídico. Após 6 meses do início da vildagliptina, a paciente evoluiu com hipoglicemias frequentes, sendo suspensa a gliclazida. 10 meses após início da vildagliptina, a paciente continuava com excelente controle glicêmico (HbA1c = 6,2%) sem hipoglicemias. A RNM com espectroscopia foi repetida, sendo observada uma redução importante de gordura hepática de 26,6 ± 1,3 % para 13,7 ± 0,4% (~=50%) e da gordura pancreática de 7,9 ± 1,8 % para 5,0 ± 0,2 % (36,7%) ( Figura 1).

Figura 1: RNM com mapa percentual de gordura: (A) análise pancreática basal; (B) após terapia com vildagliptina; (C) gordura hepática basal e (D) após terapia com vildagliptina. Clique aqui para abrir.

Discussão:
Lipodistrofia Generalizada Adquirida (LGA) é uma condição rara, com poucos casos relatados na literatura. Suas principais características são escassez de tecido adiposo subcutâneo, diabetes, resistência insulínica, dislipidemia e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) (1).

O maior desafio no tratamento da LGA consiste em controlar os distúrbios metabólicos relacionados a RI. Este artigo ilustra uma terapia não usual aplicada a uma paciente com LGA. Sensibilizadores insulínicos, principalmente as tiazolidinedionas, são as drogas de escolha para estes pacientes (2). No caso exposto a pioglitazona foi suspensa por edema periférico e aumento do volume abdominal, bem como a gliclazida em virtude das hipoglicemias, sendo mantida apenas vildagliptina.

Foi observada uma melhora no controle metabólico, redução da RI (aproximadamente de 50% no HOMA-IR) e da função de células Beta, que não pode ser explicada apenas pela diminuição na dose da prednisona; tal efeito pode ser atribuído a ação da vildagliptina em aumentar o GLP-1 intacto e o GIP (3). A eficácia da vildagliptina no paciente lipoatrófico pode ter 3 razões: 1) Diminuição da RI pela melhora da lipólise e do fluxo de AG livres, demonstrado pelo clamp hiperinsulinêmico euglicêmico (4). 2) A DPP4 (dipeptilpeptidase 4) foi reconhecida como uma nova adipocina potencialmente ligada a obesidade e a síndrome metabólica (5). Experimentos in vitro demonstram que a DPP4 inibe a fosforilação da AKT induzida pela insulina no músculo e tecido adiposo, isto poderia explicar a melhora do HOMA -IR nesta paciente. A escassez de tecido adiposo SC, pode levar a um aumento no acumulo de gordura visceral, que esta associado ao aumento nos níveis circulantes de DPP4 (6). 3) Por ação direta na inibição da DPP4 hepática, pode ter ocorrido uma diminuição marcante da gordura hepática e pancreática no caso exposto; tal efeito torna os inibidores de DPP4 potenciais opções terapêuticas na DHGNA-NASH (7).

Em um estudo com pacientes com DHGNA foi observada um aumento na atividade da DPP4 no soro quando comparada com o grupo controle e uma Figura 1: RNM com mapa percentual de gordura: (A) análise pancreática basal; (B) após terapia com vildagliptina; (C) gordura hepática basal e (D) após terapia com vildagliptina diminuição da intensidade da DPP4 no fígado marcada por imunohistoquímica; sua atividade sérica foi correlacionada com o grau histopatológico de NASH e esteatohepatite (8).

O aumento da atividade da DPP4 em pacientes diabéticos e não diabéticos com NAFLD, foi confirmado por Firneisz et al (9). Neste estudo a atividade da DPP4 foi correlacionada com HOMA-IR, TGP e GGT. Tais achados sugerem que a DPP4 constitui um novo marcador e uma nova via metabólica na doença hepática.

Recentemente, em um estudo randomizado e controlado com placebo, 44 pacientes diabéticos com NAFLD foram randomizados: 50% para tratamento com vildagliptina 50mg 2x/dia por 6 meses e 50% para placebo. Foram analisados níveis de triglicerídeos hepáticos (TGC) através de RNM pelo método de Dixon utilizando 3 pontos, sensibilidade a insulina periférica e hepática (clamp euglicêmico hiperinsulinêmico) e dados antropométricos. Durante o tratamento com vildagliptina, observou-se redução do nível do TGC hepático em jejum de 7,3% +/-1,0% para 5,3% +/- 0,9% (p=0.001), o que não foi observado no grupo placebo. Ocorreu uma queda de 12%, 29% e 27% no nível de TGC hepático no primeiro, terceiro e sexto mês de tratamento. Houve redução das enzimas hepáticas no grupo tratado com a vildaglipina. Não foi observada diferença significativa na produção hepática de glicose em ambos os grupos, embora, tenha ocorrido redução da insulina de jejum no grupo intervenção. No pacientes tratados com vildagliptina, foi observado que a diminuição da glicose de jejum se relacionava positivamente com diminuição no conteúdo hepático de triglicerídeo após 3 e 6 meses de tratamento. Observou-se também uma redução do peso (1,6 +/-0,5kg) e da gordura corporal (31,1% +/-1,8% para 26,3% +/- 2,2% sem diferença estatística significante (10).

Tanto a mudança no estilo de vida, dieta, quanto o uso de drogas, sabidamente já são efetivos na diminuição a doença hepática gordurosa (11), porém este é o primeiro caso que correlaciona o uso de drogas, especificamente a vildagliptina com a redução da gordura pancreática em humanos. Tal efeito pode estar associado com a recuperação de células Beta pancreáticas (9). De fato, Lim e cols (12) demonstraram uma redução da gordura pancreática de 8,0 +/-1,6% para 6,2% +/- 1,1% (p=0,03) em um grupo de pacientes diabéticos submetidos a dieta de muito baixa caloria, efeito comparável ao encontrado em nossa paciente. Num período de 8 semanas, houve uma melhora marcante na função de células Beta, que foi avaliada pela resposta máxima na secreção de insulina e também pela remissão do diabetes (12). Nossa paciente não seguiu nenhuma dieta restritiva nem foi observada nenhuma perda ponderal ao final do tratamento. Portanto, não acreditamos que a dieta tenha sido responsável por tal dramática redução tanto da gordura hepática quanto pancreática.

A hiperglicemia se caracteriza pela supressão inadequada do glucagon (13). Recentes evidências sugerem que tal hormônio desempenha papel essencial na fisiopatologia e no tratamento do diabetes, “Era Glucagonocêntrica”, proposta por Unger e Cherrington (14). Estudos clínicos com análogos de GLP-1 e inibidores de DPP4 sugerem que a inibição pelo glucagon se faz tão importante quanto a ação de estímulo da insulina (14). Portanto podemos especular que, no caso apresentado, a vildagliptina contribuiu tanto para a diminuição da gordura hepática quanto da pancreática, levando a melhora da função da célula Beta, diminuição da RI e melhora da hiperglicemia.

Conclusão:
A vildagliptina é uma droga potencial no controle da DHGNA e do Diabetes, especialmente nas síndromes lipodistróficas.

Referências:
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