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ENDOCRINO FEMININA - Atualização de Síndrome Pré-menstrual e Transtorno disfórico pré-menstrual

Dra. Graziella Mendonça

Dra. Graziella Mendonça

Dra. Karen de Marca, Dra. Luisa Novo

Dra. Karen de Marca, Dra. Luisa Novo

Dra. Rita V. Weiss

Dra. Rita V. Weiss

A síndrome pré-menstrual (SPM) é caracterizada por sintomas físicos, afetivos e comportamentais que ocorrem de forma cíclica durante a fase lútea do ciclo menstrual. As mulheres que apresentam sintomatologia mais grave, com predomínio de sintomas psíquicos e prejuízo no funcionamento social, profissional e familiar são classificadas como portadoras de Transtorno Disfórico Pré-menstrual (TDPM). Embora 50-80% das mulheres em idade reprodutiva tenham sintomas pré-menstruais leves, aproximadamente 30-40% relatam sintomas pré-menstruais que requerem tratamento, e 3 a 8% apresentam TDPM. Essa síndrome costuma ter início entre 25 e 35 anos de idade, cessando após a menopausa, embora existam relatos de piora no início desta ou após introdução da Terapia hormonal da menopausa (THM).

A etiologia não é totalmente esclarecida, porém várias teorias sugerem hipersensibilidade às flutuações hormonais normais que ocorrem durante o ciclo menstrual associada a anormalidades de neurotransmissores como a serotonina e o ácido gama-aminobutírico (GABA). Observou-se que os sintomas aumentam em conjunto com a elevação da progesterona sérica na fase lútea, com pico de exacerbação dos sintomas nos últimos 5 dias precedentes ao sangramento vaginal. Por outro lado, também observamos uma fase de “bem-estar” associada ao aumento dos níveis de estradiol na fase folicular. Esta teoria foi reforçada pela ausência de síndrome pré-menstrual (SPM) em ciclos anovulatórios e da presença desta em ciclos anovulatórios induzidos por esquemas hormonais cíclicos.

Um metabólito neuroativo da progesterona, a ALLOPRENENOLONA (ALLO), que é formado no cérebro, adrenal e ovários é um modulador positivo do receptor GABA, principal neurotransmissor inibitório cerebral responsável pelo controle do estresse, ansiedade, estado de alerta e vigília e convulsões. Alguns estudos mostram que a redução desta substância em nível cerebral, resulta em diminuição da inibição neural mediada pelo GABA.

A serotonina é outro neurotransmissor com atividade na modulação do humor, cognição, sono e alimentação. A depleção da serotonina por meios farmacológicos e dietéticos leva a ansiedade e sintomas depressivos. Observa-se inclusive uma sobreposição dos sintomas de síndrome pré-menstrual com sintomas típicos de redução da transmissão de serotonina. Esteróides gonadais também modulam o metabolismo da serotonina através de ações na sua recaptação, turnover, acoplamento e transporte.

O estradiol pode aumentar a degradação da Monoaminoxidase (MAO) e Catecol-o-metil-transferase (COMT) resultando em aumento da ação da serotonina e potencializando os efeitos dos inibidores de recaptação da serotonina (ISRS), em contrapartida a progesterona aumenta a atividade da MAO, reduzindo a disponibilidade do L-triptofano (precursor da serotonina) podendo gerar humor deprimido principalmente durante a fase lútea.

O estradiol tem impacto direto na ingesta alimentar, inibindo-a. Em pacientes com sobrepeso e obesidade observa-se que a ingesta alimentar reduz na fase folicular tardia e ovulatória e aumenta na lútea sobretudo de carboidratos e gorduras.

Os fatores de risco para o TDPM incluem fatores ambientais como estresse, história de trauma interpessoal, mudanças sazonais e aspectos socioculturais do comportamento sexual feminino. Além disto, há fatores genéticos envolvidos; estima-se que a herdabilidade varia entre 30 e 80% na SPM, e para o TDPM ainda é desconhecida.

Diagnóstico da SPM e TDPM

O preenchimento de diários prospectivos por pelo menos 2 ciclos consecutivos, no qual a paciente relata a frequência e a intensidade de sintomas físicos e emocionais é utilizado para confirmar o diagnóstico. Tais observações são válidas na presença de um ciclo espontâneo, em ausência de terapia farmacológica, hormonal e ingestão de drogas e álcool. O registro diário do grau de severidade dos problemas foi validado como ferramenta de avaliação adequada para registrar graficamente esses sintomas (DRSP –Daily Record of Severity of Problems). Um questionário retrospectivo de auto aplicação, preenchido em um único momento, The Premenstrual Syndrome Screening Tool (PSST), foi validado como uma ferramenta de triagem para determinar quem se beneficiaria mais no preenchimento do DRSP.

Os sintomas somáticos descritos referem-se à mastalgia, distensão abdominal, cefaleia, dor pélvica e inchaço de extremidades ou sensação de “inchaço geral”. Os sintomas emocionais e comportamentais relatados são irritabilidade, nervosismo, alterações de humor, tristeza, depressão, ansiedade, alterações do apetite, hipersonia/insônia e isolamento social. Um período livre de sintomas antes da ovulação ajuda a diferenciar a SPM de desordens psiquiátricas. Além disso, outras condições médicas que se intensificam no período pré-menstrual devem ser excluídas como hipotireoidismo, anemia, enxaqueca, epilepsia, endometriose, síndrome da fadiga crônica e síndrome do intestino irritável.

nica e síndrome do intestino irritável. Os critérios diagnósticos do American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) levam em consideração a presença de um ou mais sintomas somáticos e/ou emocionais durante os cinco dias que antecedem a menstruação, por 2 a 3 ciclos menstruais consecutivos. Quando se tem até três desses sintomas presentes (físicos ou emocionais), a SPM é considerada leve e, até quatro sintomas, moderada.

O TDPM inclui todos os aspectos da SPM, mas requer 5 dos 11 sintomas estabelecidos pelo Manual de Diagnóstico e Estatística da Associação Psiquiátrica Americana (DSM-IV e V). Ver tabela 1

Tabela 1

Classificação Diagnóstica para o Transtorno Disfórico Pré-menstrual

A. Na maioria dos ciclos menstruais, pelo menos 5 sintomas devem estar presentes na semana final antes do início da menstruação, começar a melhorar poucos dias depois do início da menstruação e tornar-se mínimos ou ausentes na semana pós-menstrual.

B. Um (ou mais) dos seguintes sintomas deve estar presente:
1. Labilidade afetiva acentuada (p. ex., mudanças de humor; sentir-se repentinamente triste ou chorosa ou
sensibilidade aumentada à rejeição).
2. Irritabilidade ou raiva acentuadas ou aumento nos conflitos interpessoais.
3. Humor deprimido acentuado, sentimentos de desesperança ou pensamentos autodepreciativos.
4. Ansiedade acentuada, tensão e/ou sentimentos de estar nervosa ou no limite

C. Um (ou mais) dos seguintes sintomas deve adicionalmente estar presente para atingir um total de cinco sintomas quando combinados com os sintomas do Critério B.
1. Interesse diminuído pelas atividades habituais (p. ex., trabalho, escola, amigos, passatempos).
2. Sentimento subjetivo de dificuldade em se concentrar.
3. Letargia, fadiga fácil ou falta de energia acentuada.
4. Alteração acentuada do apetite; comer em demasia; ou avidez por alimentos específicos.
5. Hipersonia ou insônia.
6. Sentir-se sobrecarregada ou fora de controle.
7. Sintomas físicos como sensibilidade ou inchaço das mamas, dor articular ou muscular, sensação de “inchaço” ou ganho de peso.
Nota: Os sintomas nos Critérios A-C devem ser satisfeitos para a maioria dos ciclos menstruais que ocorreram no ano precedente

D. Os sintomas estão associados a sofrimento clinicamente significativo ou a interferência no trabalho, na escola, em atividades sociais habituais ou relações com outras pessoas (p. ex., esquiva de atividades sociais; diminuição da produtividade e eficiência no trabalho, na escola ou em casa).

E. A perturbação não é meramente uma exacerbação dos sintomas de outro transtorno psiquiátricos (embora possa ser concomitante a qualquer um desses transtornos).

F. O Critério A deve ser confirmado por avaliações prospectivas diárias durante pelo menos dois ciclos sintomáticos. (Nota: O diagnóstico pode ser feito provisoriamente antes dessa confirmação.)

G. Os sintomas não são consequência dos efeitos fisiológicos de uma substância (p. ex., droga de abuso, medicamento, outro tratamento) ou de outra condição médica (p. ex., hipertireoidismo).

Fonte: Manual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais 5 (DSM-5) – American Psychiatric Associationw

Tratamento

O tratamento inicial nos casos leves baseia-se em medidas não-farmacológicas, incluindo-se a prática de exercícios aeróbicos e modificações na dieta ou suplementação (diminuição da ingestão de sódio e cafeína, aumento do consumo de alimentos ricos em cálcio e carboidrato complexo (que aumentam o nível de triptofano, um precursor da serotonina) e a Terapia Cognitivo Comportamental (TCC).

O tratamento medicamentoso está indicado nos casos moderados a severos e baseia-se na neuromodulação pelos antidepressivos inibidores da recaptação da serotonina e na supressão da ovulação utilizando vários ontraceptivos e preparações hormonais.

Terapia Hormonal

O objetivo da terapia hormonal é a supressão do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal e controle das flutuações hormonais. As diferentes estratégias disponíveis para a supressão da ovulação são: os contraceptivos orais, estrogênio transdérmico em altas doses, agonista GnRH, danazol e menopausa cirúrgica com salpingo-ooforectomia bilateral.

Embora os contraceptivos orais sejam usados para o tratamento dos sintomas físicos da SPM, eles são geralmente inefetivos no tratamento do TDPM.

As formas tradicionais de contracepção oral que apresentam 21 dias de comprimidos contendo hormônio e 7 dias de placebo (ou 7 dias de intervalo), permite a flutuação hormonal endógena, o que pode simular sintomas pré-menstruais. Pacientes com TDPM apresentam mais sintomas hormônio-associados, nos dias de intervalo sem hormônio. Portanto, as formulações de contraceptivos orais com 24 pílulas ativas e 4 dias de placebo, demonstram completa supressão da foliculogênese e níveis hormonais mais estáveis.

Em um artigo que revisou quatro estudos que avaliaram o uso contínuo do contraceptivo oral combinado (COC) Levonorgestrel (90 mcg) + Etinilestradiol (20 mcg), em pacientes com SPM e TDPM, observou-se a redução dos sintomas pré-menstruais, embora os resultados entre os estudos não foram consistentes. Numa revisão sistemática utilizando-se o banco de dados da Cochrane Library com o objetivo de determinar a eficácia do COC drosperinona (3 mg) + Etinilestradiol (20 mcg) na TDPM, concluiu-se que este COC pode ajudar a tratar os sintomas pré-menstruais nas mulheres com TDPM. Em 2006, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou o uso do contraceptivo oral contendo 20 mcg de etinilestradiol e 3mg de drosperinona (24 dias com pílulas contendo hormônio, seguidas de 4 dias de pílulas sem hormônio) para tratar sintomas de TDPM. E importante salientar que a drosperinona é uma progesterona com atividade antimineralocorticóide e efeitos antiandrogênicos que melhora os sintomas pré-menstruais como mastalgia, edema e acne.

Estrogênios transdérmicos em altas doses para a supressão da ovulação (100-200 mcg 2x/semana) são úteis como primeira ou segunda linha de tratamento. Devido a intolerância a progesterona nestas pacientes, recomenda-se associar uma pequena dose de progesterona e por curto tempo, visando a prevenção de hiperplasia endometrial e sangramento irregular (7 dias por mês). Outra alternativa a progesterona oral seria o dispositivo intrauterino com levonorgestrel.

O análogo do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) é considerado como droga de terceira linha de tratamento, seu uso é resguardado para casos muito graves, refratários ao tratamento convencional. O uso do análogo de GnRH traz como consequência de suas propriedades antiestrogênicas as manifestações clínicas como fogachos, atrofia vaginal e osteoporose. Caso a duração do tratamento seja superior a seis meses, recomenda-se realizar a reposição hormonal com tibolona ou estrogênio.

A remoção dos ovários com ou sem histerectomia é considerado como último recurso em mulheres com TDPM grave e debilitante, quando outros tratamentos foram ineficazes. A terapia de reposição hormonal com estrogênio até a idade esperada da menopausa é importante para prevenir as consequências da menopausa precoce como a osteoporose e a doença cardíaca

Antidepressivos serotonérgicos

Há consistentes evidências da eficácia de antidepressivos serotonérgicos no tratamento dos sintomas de TDPM, sendo os ISRS de primeira linha –Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram e Escitalopram. A Venlafaxina (ISRN) também teve eficácia comprovada.

A resposta dos pacientes ao uso de ISRS varia de 50 a 70% e costuma ser melhor para os efeitos de humor do que os somáticos. A troca do ISRS pode ser necessária para pacientes que não respondem à primeira tentativa do tratamento. Fazer associações com outras medicações como benzodiazepínicos e contraceptivo oral pode ser uma possibilidade. A falência do tratamento pode estar associada à presença de comorbidades – o que é comum nas pacientes com TDPM. Antes de iniciar a medicação é importante checar a presença destas. Os ISRS têm um curto início de ação o que permite seu uso apenas na fase lútea sintomática do ciclo e uma resposta já no primeiro mês de uso. Por esta característica, podem ser prescritos também de forma intermitente assim que os sintomas se iniciam ou 14 dias antes da menstruação, sendo interrompido no início ou até 3 dias depois dela. Caso a resposta seja insatisfatória, a dose deve ser aumentada no próximo ciclo. Neste esquema não foram observados sintomas de descontinuação. As doses usadas são similares às doses para depressão.

Diversos estudos mostram que o uso intermitente é menos efetivo em reduzir sintomas somáticos apesar de ser tão eficaz quanto o uso contínuo para sintomas de humor e irritabilidade. O uso intermitente pode demandar doses maiores do fármaco mas reduz a chance de efeitos colaterais desfavoráveis

Os efeitos colaterais mais comuns são náusea, tonteira, insônia, cefaléia, fadiga, diarreia, redução de libido e anorgasmia. Estes costumam melhorar em 4-5 dias e não tendem a retornar a cada ciclo no tratamento intermitente. A disfunção sexual pode ser mais prolongada e ter efeitos negativos na vida das pacientes, mas remitem rápido com a cessação do uso do ISRS. O uso deve ser feito com cautela em mulheres em idade fértil pelo risco de teratogenicidade. Orientar as pacientes sobre contracepção é importante.

Os antidepressivos que são efetivos para depressão, mas que tem ação serotonérgica fraca ou apenas ação noradrenérgica e dopaminérgica – como desipramina, bupropiona, maprotilina – não tiveram melhor resposta que placebo nos ensaios clínicos. A clomipramina é efetiva em doses baixas, mas com menor

Tratamento não hormonal- Suplementação dietética

A sugestão de Carbonato de Cálcio 1000 a 1200 mg/dia dividido em 2 tomadas pode reduzir fadiga e mudanças no apetite em mulheres com SPM. Na hipocalcemia vemos alguns distúrbios afetivos similares aos da SPM. Evidências indicam que mulheres com SPM apresentam deficiência de vitamina D e hiperparatireoidismo secundário. Os esteróides ovarianos influenciam o metabolismo do cálcio, magnésio e vitamina D. O estrogênio especificamente tem papel no metabolismo do cálcio, regulando a absorção intestinal de cálcio e a expressão do gene e secreção do hormônio da paratireoide (PTH), resultando em flutuações nos níveis séricos de cálcio e PTH ao longo do ciclo menstrual.

A piridoxina (vitamina B6) em doses moderadas (50 a 100 mg/dia) também se mostrou efetiva na melhora do humor na SPM com mínimos efeitos adversos. Esta vitamina atua como coenzima na biossíntese da dopamina e serotonina. Deve-se ter cautela com o uso >100 mg, já que pode causar neuropatia periférica.

A espironolactona é um diurético poupador de potássio com efeitos antiandrogênicos, responsável por redução de edema, redução do desconforto mamário, redução da distensão abdominal e melhora da acne. O uso prolongado dessa droga pode estar associado a efeitos colaterais como letargia, cefaleia e irregularidade menstrual. Assim sendo, seu uso é recomendado somente na fase lútea na dose de 50 a 100 mg/dia

A SPM é uma síndrome comum em mulheres na fase reprodutiva, é importante saber diferencia-la de sua forma mais grave, a TDPM. O Diagnóstico diferencial deve ser realizado na medida do possível e o envolvimento do psiquiatra no manejo do caso é indispensável. A terapia hormonal geralmente melhora os sintomas e qualidade de vida da paciente, enquanto que para a forma severa, a TDPM, o tratamento de escolha, considerado padrão ouro, são os antidepressivos ISRS.

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