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Sindrome de Prader-Willi: Rotina do tratamento com rGH

Dras Isla, Latife, Rosa e Silvia

Dras Isla, Latife, Rosa e Silvia
Ambulatório infantil da SPW







JPD, 1 ano e 3 meses, encaminhado do serviço de genética do IFF para acompanhamento endocrinológico devido ao diagnóstico de Síndrome de Prader-Willi aos 7 meses de idade.

Na primeira consulta a mãe nos perguntou sobre a possibilidade de tratamento com hormônio do crescimento, sobre o qual já tinha se informado em redes sociais e sites internacionais de apoio a familiares de pacientes com a síndrome.

HGPN: nascido a termo, por parto cesáreo devido a apresentação pélvica, PN: 3100 g, CN: 47 cm, Apgar 9/10. Permaneceu internado por 3 meses por quadro de dificuldade de sucção e hipotonia. Foi avaliado por neurologista, geneticista e endocrinologista pediátrico, e investigado para Erro Inato do Metabolismo e doença de POMP, e realizado cariótipo, que foram normais. Diante da suspeita clínica, foi realizado FISH que detectou a dissomia uniparental materna (deleção 15 q 11.2q 13), confirmando o diagnóstico de Síndrome de Prader-Willi.

HPP: Sem uso de medicações ou cirurgias prévias.

Crescimento/Desenvolvimento: sustentou a cabeça com 6 meses, sentou com 1 ano. Engatinha, anda com apoio. Não fala.

HF/Social: Pais saudáveis (mãe 33 anos, pai 47 anos), sem casos semelhantes na família. Negam história para DM ou HAS na família.

Ao exame,

Idade: 1 ano e 4 meses
Peso: 9.200 kg (p25 na curva PxI)
Comprimento: 77 cm (p25 na curva CxI)
Alvo genético: 186 cm (p90 na curva ExI)
IMC = 15,5 kg/m² (entre -1 e 0 DP)
Estrabismo convergente, epicanto. Ausência de bócio.
ACV, AR e Abdome sem alterações.
Genitália masculina, testículos não palpados em bolsa ou região inguinal.
Mãos e pés pequenos.
Impressão Diagnóstica: Síndrome de Prader-Willi + criptorquidia bilateral. Peso normal. Estatura abaixo do alvo familiar. Conduta: Solicitados exames gerais relacionados acima, polissonografia, idade óssea, avaliação otorrinolaringológica e ultrassonografia de bolsa escrotal e canal inguinal.

Evolução:

Retorno com 1 ano e 6 meses, com exames gerais normais (hemograma, funções tireoidiana, renal e hepática) e IGF-1 no limite inferior da normalidade (70,1 ng/mL - VR: 55- 327). Na polissonografia não foram evidenciados ciclos respiratórios anormais; índice de apneia/hipopneia por hora de sono foi de 0/h (N < 5/h); saturação de oxigênio média foi de 89%, sem dessaturação de O2 abaixo da normalidade para o sono (> 4 % do basal). A idade óssea era compatível (carpo 1 ano e metacarpo 1 ano e 6 meses). Diante desta avaliação inicial, optou-se pela prescrição de hormônio do crescimento (rGH), em dose baixa (0,5 mg/m²/dia - 0,045 UI/kg/ dia) e retorno para reavaliação com nova dosagem de IGF-1 após 30 dias do início do tratamento.

Na reavaliação, após 1 mês do início do tratamento com rGH, a mãe referia melhora do desenvolvimento motor, com aumento do tônus axial, passando a andar com mais firmeza utilizando ainda o apoio. Orquidopexia sem intercorrências. Dosagem de IGF-1normal para a faixa etária (236 ng/ml – VR 55 - 327).

Na evolução, apresentou boa velocidade de crescimento (ganho de 4 cm em 4 meses de tratamento = VC 12 cm/ano) e progressão do desenvolvimento motor, passando a andar sem apoio.

Manteve acompanhamento regular no ambulatório, com ajustes da dose do rGH de acordo com o peso e níveis de IGF-1, até o alvo de 1,0 mg/m²/dia (0,1 UI/kg/dia), e apresentou velocidade de crescimento e glicemias normais no seguimento.

Não apresentou quadro de compulsão alimentar e o ganho de peso se manteve adequado, em acompanhamento com o serviço de Nutrição. Passou a freqüentar escola/creche, com alguma dificuldade no aprendizado esperado para a idade. Não apresentou alterações do comportamento e manteve acompanhamento com fonoaudióloga.

Após 6 meses de tratamento, foi solicitada nova polissonografia, cujo resultado foi de índice de apneia/hipopneia de 1/h (normal), com roncos leves e intermitentes e ausência de dessaturação da oxi-hemoglobina.

Atualmente, com 2 anos e 3 meses de tratamento com rGH, já ganhou 20 cm de altura, mantendo sua curva de crescimento no p50 para a idade e sexo.

Os pais referem estar muito satisfeitos com o tratamento, pois notaram uma grande melhora no desenvolvimento psicomotor e cognitivo. Tem um irmão mais novo, saudável, com quem mantém boa interação.

Rotina para o tratamento de crianças no ambulatório de Síndrome de Prader-Willi

Critérios para indicação de uso de rGH

  1. Diagnóstico da síndrome de Prader-Willi confirmado por avaliação genética
  2. . Contraindicações: obesidade grave (IMC > p95 + co-morbidades – distúrbio glicêmico não controlado, apneia obstrutiva do sono, doença hepática não alcoólica), retinopatia diabética proliferativa ou não-proliferativa grave, comprometimento respiratório grave, câncer, psicose, doença aguda grave.
  3. Termo de consentimento.

    2- Avaliação prévia ao início do rGH

    1. Dados antropométricos
    2. Idade óssea
    3. Função tireoidiana
    4. GF-1
    5. Polissonografia
    6. Avaliação metabólica em > 12 anos com obesidade (glicose, HbA1c, TOTG)
    7. Avaliação do risco cardiovascular em obesos (lipidograma)
    8. Avaliação de esteatose hepática em obesos
    9. Escoliose (avaliação radiológica)
    10. Função adrenal (se sintomatologia)
    11. Avaliação nutricional
    12. Avaliação ORL (se hipertrofia de adenóides, roncos , distúrbio respiratórios no sono)

    3- Dose

    1. Iniciar com dose baixa 0,5 mg/m²/dia por 3 a 6 meses (0,015 mg/kg/dia = 0,045 UI/kg/dia)
    2. Então aumentar para 1,0 mg/m²/dia (0,03 mg/kg/dia=0,1UI/ kg/dia)

    4- Avaliações no seguimento

    4.1- 3 a 6 meses

    1. Dados antropométricos
    2. Desenvolvimento puberal
    3. Avaliação de escoliose
    4. IGF-1 e IGFBP3 (relação IGF-1 / IGFBP3 ˜ 0,4)
    5. Polissonografia (seguintes conforme avaliação)
    6. Atenção para sinais e sintomas de Insuficiência Adrenal

    4.2– 6 a 12 meses (acrescentar)

    1. avaliação da composição corporal por DEXA (dual X-ray absorptiometry, absorciometria de feixe duplo) medidas da circunferência da cintura e pregas cutâneas.

    4.3 – Anualmente

    1. Idade óssea
    2. Função tireoidiana

    4.4– Outros

    1. Metebolismo glicídico: > 12 anos, obesidade, acantose, história familiar
    2. Radiografia de coluna se escoliose
    3. Lipidograma e avalição de esteatose hepática se obeso
    4. Função adrenal na presença de sintomas
    5. Avaliação psicomotora
    6. Avaliação psiquiátrica se houver alteração do comportamento

    5– Efeitos colaterais

    1. Edema periférico
    2. Artralgia
    3. Apneia do sono (roncos, pausas respiratórias, sonolência diurna)
    4. Pseudotumor cerebral / HIC benigna (cefaléia, alterações visuais, náusea)
    5. Epifisiólise de cabeça de fêmur (dor em quadril ou joelhos, claudicação)
    6. Resistência insulínica
    7. Diminuição do T4L
    8. Escoliose

    6– Avaliação da resposta ao tratamento - Primeiro ano de tratamento

    1. Ganho de 0,3 DP de altura
    2. Incremento de 3 cm/ano na VC
    3. Aumento da VC em + 1 DP

OBS. O tratamento com rGH deve ser indicado o mais precocemente possível, assim que o diagnóstico se confirma e os critérios para sua utilização são atendidos. Entre os benefícios advindos com o tratamento destacamos o aumento da massa magra, o favorecimento do crescimento, a melhora do desempenho nas atividades físicas e a redução das alterações do comportamento na adolescência.

A insuficiência de GH e a falta do estirão puberal reduzem a altura media desses pacientes. Homens não tratados atingem uma media de 155cm de altura e as mulheres, 148cm




Sindrome de Prader-Willi: Aspectos clínicos e tratamento

Cristiane Azevedo

Cristiane Azevedo e
Roberta Tarantino


Endocrinologistas do Ambulatório de SPW




Síndrome de Prader- Willi (SPW), descrita em 1956 por Prader, Labhart Willi, é uma doença neurogenética causada pela perda da expressão de genes no cromossomo 15 de origem paterna. Ocorre devido a diferentes mecanismos genéticos: 65 a 75% dos casos são causados por uma deleção do segmento cromossômico 15q11-13; 20 a 30% apresentam uma dissomia uniparental materna ; 2-5% apresentam mutações no imprinting genômico e 1%, translocações (1). Sua incidência é de aproximadamente 1:15.000-30.000 nascidos vivos. Na maioria dos casos, a condição é esporádica, acometendo igualmente ambos os sexos. O diagnóstico é realizado através de critérios clínicos e teste genético (2). (Tabela 1 e Fluxograma 1).

Os pacientes acometidos apresentam características fenotípicas como fronte estreita, olhos amendoados, estrabismo, lábio superior fino, pés e mãos pequenos, baixa estatura e obesidade central. A primeira manifestação clínica é a hipotonia com dificuldade de sucção e consequente baixo peso nos primeiros anos de vida. Ocorre atraso no desenvolvimento psi-comotor e da linguagem, além de distúrbios do comportamento (comportamento obsessivo-compulsivo, automutilação, comportamento autista, déficit cognitivo leve-moderado). Na infância, entre 1 e 6 anos de idade, iniciam com hiperfagia evoluindo para obesidade de difícil controle e consequentes comorbidades. Outras manifestações clínicas presentes envolvem distúrbios endócrinos, escoliose, apneia do sono, epilepsia focal, distensão e ruptura gástrica. Os distúrbios endócrinos mais comuns são: deficiência de hormônio do crescimento (GH), hipogonadismo, hipotireoidismo, osteoporose e insuficiência adrenal (2).

A hiperfagia está relacionada com alterações hipotalâmicas, aumento da grelina e redução do polipeptídeo pancreático, sendo o primeiro um peptídeo orexígeno e o segundo anorexígeno. A patogênese da obesidade na SPW também deve ser relacionada com distúrbios endócrinos e metabólicos como a deficiência de GH e alteração da composição corporal.

Tabela 1 - critérios clínicos sugeridos para solicitação de análise genética para Síndrome de Prader – Willi

critérios clínicos sugeridos para solicitação de análise genética para Síndrome de Prader – Willi


Fluxograma Análise Genética

Fluxograma 1: Análise Genética


O acompanhamento e tratamento da obesidade consiste em estimular desde cedo mudanças no estilo de vida. Os familiares devem ser orientados sobre a necessidade de uma dieta balanceada com baixa ingestão calórica, sendo necessária rigorosa supervisão com restrição ao acesso de alimentos. A prática de exercícios físicos regulares também deve ser incentivada. É importante enfatizar que o acompanhamento nutricional e atividade física adequados desde a infância modificam o prognóstico em relação ao comportamento do indivíduo Roberta Tarantino adulto com SPW, prevenindo a obesidade e suas consequentes comorbidades como hipertensão arterial, doenças cardiovasculares e diabetes mellitus.

Diversos estudos demonstram secreção reduzida de IGF-1 nos pacientes com SPW e, dependendo do teste de estímulo empregado, 40-100% terão critério para diagnóstico de deficiência de GH. Atualmente a recomendação para a sua reposição em crianças e adultos está bem documentada através de uma revisão sistemática incluindo ensaios clínicos, estudos observacionais e de seguimento. A terapia com GH em crianças com SPW vem sendo utiliza-da amplamente nos USA e Europa, sem que seja necessário um teste de estímulo para seu início. Preconiza-se para essa faixa etária dose inicial de 0,5 mg/m2, com ajuste posterior para 1mg/m2 (4). Em adultos com SPW o uso de GH tem demostrado benefícios e melhora da qualidade de vida. A reposição deste hormônio além de melhorar a estatura final, apresenta benefícios extras como melhora da composição corporal, do perfil metabólico e da cognição (5,6,7,8). Os pacientes adultos com SPW devem ser testados para deficiência de GH e, se confirmada, a dose inicial de reposição varia entre 0,1mg-0,2 mg/dia. Tanto em crianças como em adultos a titulação da dose inicial deve ser baseada na resposta clínica e nos níveis de IGF-1, de acordo com a idade e o sexo, e que devem ser mantidos no limite superior da nor-malidade (acima de 2 DP). Os critérios de exclusão para uso do GH incluem obesidade grave (adultos com IMC > 40 kg/m2 e crianças acima do percentil 95), diabetes mellitus sem adequa-do controle, grave apneia obstrutiva do sono, câncer em atividade e pacientes em surto psicótico. Todos os pacientes devem realizar os seguintes exames antes e durante o curso do tratamento: glicemia de jejum, HbA1c, perfil lipídico, hormônios tireoidianos, polissonografia, RX de coluna e análise da composição corporal e da massa óssea.

A prevalência de escoliose na SPW é elevada (30-80%), no entanto sua progressão não é afetada pelo GH e portanto não é uma contraindicação para seu uso. Contudo, devido à sua alta prevalência, o exame físico e a radiografia de coluna estão recomendados periodicamente.

A apneia obstrutiva do sono é relatada em pacientes com SPW e os fatores relacionados são: obesidade, saliva viscosa, cifoescoliose, hipertrofia adenotonsilar, vias aéreas superiores estreitas e hipotonia da musculatura respiratória. No entanto alguns pacientes não obesos apresentam apneia central, indicando um distúrbio primário do centro regulador respiratório. A síndrome de apneia obstrutiva do sono pode acarretar sérias complicações como hipertensão arterial sistêmica, doenças cardiovasculares e cor pulmonale, além de prejudicar o comporta-mento e a cognição. Portanto, os pacientes devem ser avaliados clinicamente e através de polissonografia, antes e posteriormente ao início da terapia com

Hipogonadismo é uma endocrinopatia comum em pacientes com SPW (3). Ao nascimento observa-se hipoplasia de clitóris e pequenos lábios no sexo feminino e pacientes do sexo masculino quase sempre apresentam criptorquidia (89-90%), necessitando de intervenção cirúrgica (9). Na adolescência estes pacientes apresentam hipogonadismo hipogonadotrófico e a reposição com testosterona está indicada, inicialmente com baixas doses (25% da dose recomendada para adultos sem SPW) e com aumento gradual de acordo com o tolerado. As pacientes do sexo feminino podem apresentar amenorreia ou oligomenorreia e o uso de hormônios femininos (estrogênio e progesterona) pode ser feito principalmente se houver redução da massa óssea. As pacientes que apresentarem características sexuais secundarias e ciclos regulares devem ser orientadas sobre risco de gestação. Os benefícios do tratamento do hipogonadismo seriam a melhora da massa óssea e da massa muscular, além do bem estar (11).

O hipotireoidismo tem sido relatado em aproximadamente 20-30 % das crianças com SPW (3). Similar a outras patologias endócrinas presentes nesses pacientes a etiologia é central. Recomenda-se a dosagem de TSH e T4L nos primeiros 3 meses de vida e em seguida anualmente, especialmente se estiverem em uso do GH. O tratamento com levotiroxina deve ser iniciado após o diagnóstico (12).

Insuficiência adrenal central é relatada em pacientes com SPW, mas sua real frequência é desconhecida. Um estudo evidenciou incidência em 60% dos casos(13), mas outros estudos não confirmaram incidência tão elevada (14). Ainda não existe um consenso sobre a reposição de corticoide. Alguns autores preconizam sua utilização nos pacientes submetidos a situação de estresse, incluindo infecções das vias aéreas respiratórias (13). Outro grupo de pesquisadores considera o uso em situações de cirurgia de grande porte ou na presença de sinais/sintomas de insuficiência adrenal (15).

Tendo em vista a complexidade da SPW, seu diagnóstico e tratamento deve ser realizado por equipe multidisciplinar composta por geneticistas, endocrinologistas, endocrinopediatras, psiquiatras, psicólogos, nutricionistas, educadores físicos e assistentes sociais, além da essencial supervisão familiar rigorosa.

Referência Bibliográficas:
1. Cassidy Sb, Driscoll Dj. Prader-Willi syndrome. Eur J Hum Genet. 2009;17:3-13.
2. Cataletto M, Angulo M, Hertz G, Whitman B. Prader-Willi syndrome: A primer for clinicians. Int J Pediatr Endocrinol. 2011;2011:12.
3. Emerick Je, Vogt Ks. Endocrine manifestations and management of Prader-Willi syndrome. Int J of Ped Endocrinol.2013;2013:14.
4. Deal Cl, Tony M, Höybye C, Allen Db, Tauber M, Christiansen Js. Growth Hormone Research Society workshop summary: consensus guidelines for recombinant human growth hormone therapy in Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(6):1072-1087.
5. Sode-Carlsen R, Farholt S, Rabben Kf, Bollerslev J, Schreiner T, Jurik Ag, Christiansen Js, Hoybye C. One year of growth hormone treatment in adults with Prader-Willi syndrome improves body composition: results from a randomized, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11):4943– 4950.
6. Butler Mg, Smith Bk, Lee J, Gibson C, Schmoll C, Moore W V, Donnelly Je. Effects of Growth Hormone Treatment in Adults with Prader-Willi Syndrome. Growth Horm IGF Res. 2013;23(3): 81–87.
7. Mogul Hr, Lee Pd, Whitman By, Zipf Wb, Frey M, Myers S, Cahan M, Pinyerd B, Southren Al. Growth hormone treatment of adults with Prader-Willi syndrome and growth hormone deficiency improves lean body mass, fractional body fat, and serum triiodothyronine without glucose impairment: results from the United States multicenter trial. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):1238 –1245.
8. Bertella L, Mori I, Grugni G, Pignatti R, Ceriani F, Molinari E, Ceccarelli A, Sartorio A, Vettor R, Semenza C. Quality of life and psychological well-being in GH-treated, adult PWS patients: a longitudinal study. J Intellect Disabil Res. 2007;51:302–311.
9. Cassidy Sb, Schwartz S, Miller Jl, Driscoll Dj: Prader-Willi syndrome. Genet Med 2012, 14(1):10–26.
10. Goldstone Ap, Holland Aj, Hauffa Bp, Hokken-Koelega Ac, Tauber M: Recommendations for the diagnosis and management of Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93(11):4183–4197.
11. Butler Mg, Haber L, Mernaugh R, Carlson Mg, Price R, Feurer Id: Decreased bone mineral density in Prader-Willi syndrome: comparison with obese subjects. Amer J Med Genet 2001, 103(3):216–222.
12. Diene G, Mimoun E, Feigerlova E, Caula S, Molinas C, Grandjean H, Tauber M: Endocrine disorders in children with Prader-Willi syndrome–data from 142 children of the French database. Hormone Res Paediat 2010, 74(2):121–128.
13. De Lind Van Wijngaarden Rf, Otten Bj, Festen Da, Joosten Kf, De Jong Fh, Sweep Fc, Hokken-Koelega Ac: High prevalence of central adrenal insufficiency in patients with Prader-Willi syndrome. J Clinic Endocrinol and Metab 2008, 93(5):1649–1654.
14. Grugni G, Beccaria L, Corrias A, Crino A, Cappa M, De Medici C, Candia Sd, Gargantini L, Ragusa L, Salvatoni A, Et Al: Central adrenal insufficiency in young adults with Prader-Willi syndrome. Clinic Endocrinol 2013, 79(3):371–378.
15. Barbara DW, Hannon JD, Hartman WR: Intraoperative adrenal insufficiency in a patient with prader-willi syndrome. J Clinic Med Res 2012, 4(5):346–348.




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